美容類醫療器械臨床試驗設計要點

　　醫療器械臨床試驗是指在具備相應條件的臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程。臨床試驗是以受試人群(樣本)為觀察對象，觀察試驗器械在正常使用條件下作用于人體的效應或對人體疾病、健康狀態的評價能力，以推斷試驗器械在預期使用人群(總體)中的效應。由于美容醫療器械的固有特征，其試驗設計有其自身特點。

一、醫療器械臨床試驗目的

　　臨床試驗需設定明確、具體的試驗目的。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內上市同類產品的臨床數據等因素，設定臨床試驗目的。臨床試驗目的決定了臨床試驗各設計要素，包括主要評價指標、試驗設計類型、對照試驗的比較類型等，進而影響臨床試驗樣本量。

二、臨床試驗方法的選擇

　　臨床試驗方法的選擇根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，臨床試驗設計的基本類型主要有平行對照設計、配對設計、交叉設計、單組設計四種。美容類醫療器械臨床試驗最常選擇平行對照設計，即試驗組和對照組同時進行臨床研究。

三

　　倫理委員會肩負著對受試者合法權益的保護職責，往往會重點關注醫療器械臨床試驗的對照品選擇。

　　在美容類醫療器械臨床試驗中，對照品的選擇一般遵循以下原則：

　　(1)已有同類上市產品，應首選同類產品作為對照品。對照品的安全性和有效性是經過臨床驗證的，將其設為參照物，可以直觀地看到結論中安全性和有效性的比較結果。此外，由于常規產品上市周期長，其臨床應用廣泛，使用經驗豐富，也相對增加了試驗成功的概率。

　　(2)尚無同類上市產品作為對照，對于對照設備為全新產品或上市不久，則可能出現無法通過購買或租賃的方式獲得對照設備。按照《醫療器械臨床試驗設計指導原則》要求，對于治療類產品，在選擇陽性對照時，如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。因此，申辦方可以選擇適應癥一致，功能或機理相似的產品作對照，也可選擇采用傳統標準治療方法(金標準或得到廣泛應用的治療方法)進行對照，但應有合理的理由。

　　(3)皮膚色素祛除治療類激光器械產品，此類激光器械臨床評價的特點是可以通過干預治療前后的影像學資料或檢測手段，直觀地判定治療效果，因此常會采用自身治療前后比對的方式，判定治療的有效性，通過記錄試驗過程中的體征變化，不良反應的發生，判定其安全性。

四、受試對象

　　根據試驗器械預期使用的目標人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗的倫理學要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規范受試者的同質性，將可能影響試驗結果的混雜因素(如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等)予以排除，以達到評估試驗器械效應的目的。

五、評價指標的確定

　　臨床試驗過程中應明確產品的適用范圍和評價指標，并根據產品特性，確定臨床試驗安全性和有效性觀察終點。

　　醫療器械臨床試驗常見的評價指標確定原則是：

　　(1)國內外普遍使用的、公認的評價指標和標準;

　　(2)相關文獻報道中，其產品與試驗產品相近或評價標準相適合;

　　(3)自定評價指標和標準(一般是根據不同受試群體，結合現有公認的指標，予以詳解或改良的指標)。

　　評價指標包括有效性評價指標和安全性評價指標。

　　(1)有效性指標的選擇

　　有效性評價指標應是科學的和被廣泛認可的，通常分為主要評價指標和次要評價指標。主要評價指標是與試驗目的有本質聯系、能確切反映器械療效或安全性的指標，因此應盡量選擇相對直觀、有客觀證據可以體現的指標。主要或次要指標應盡可能量化，其表現形式一般采用定量指標和定性指標相結合的方式。量化過程是定性判定的基礎，進而對數據的變化進行定性的判定，將治療效果分級量化，一般分為有效和無效等，并據此判定受試者臨床試驗結果。

　　(2)安全性指標的選擇

　　相比于有效性指標，醫療器械使用安全性更應被關注，但臨床試驗設計中有效性指標的關注程度往往較高，容易忽視安全性評價指標的設置?！夺t療器械臨床試驗設計指導原則》中對安全性指標的評價進行了明確的區分，包括受試者安全和設備安全。受試者安全指標包括治療部位的局部反應和全身反應，如是否有紅腫熱痛，以及血壓升高、失眠等。設備使用安全評價指標包括產品光潔度、電氣和生物安全性能、器械自身和配套器械的操作性能，以及產品結構和功能設計是否滿足臨床需要、是否耐高溫滅菌和多次消毒(滅菌)后產品性能是否變化等內容。臨床試驗設計者應當重點關注安全性指標設置，充分考慮產品應用過程中受試者和使用者的安全。

六、評價方式的明確

　　臨床試驗方案中應明確規定各評價指標的觀察目的、定義、觀察時間點、指標類型、測定方法、計算公式(如適用)、判定標準(適用于定性指標和等級指標)等。評價方式的差異可能造成評價結果和結論的誤差，因此不僅需要合理地設置指標，同時也應明確指標確定的路徑和方式。近年來，越來越多的臨床試驗機構要求臨床試驗方案，特別是多中心臨床試驗方案中對相關評價指標的路徑、方法、設備要求等進行明確。對于評價方式容易出現差異的情況，可考慮統一采用第三方評價或檢測的方式減小中心間差異。

七、入排標準確定的依據

　　(1)入選標準確定的依據

　　入選標準是受試者能夠入組臨床試驗的最基本條件，其確定依據應有充分的理由和可操作性。此外，在試驗設計中還應考慮試驗的實際情況，如受試者的年齡、性別、病程要求、依從性、不適用人群等，進一步確定試驗入選標準。

　　(2)排除標準的確定依據

　　排除標準一般可從同類產品的說明書或相關指導文件及文獻中予以查閱。激光類醫療器械產品常見的禁忌人群有：缺血性心臟病或裝有心臟起搏器的患者、精神障礙者、孕婦、腫瘤患者、皮膚黑色素瘤患者、照射部位皮膚有紅斑、紅腫、潰爛的患者等。 從倫理受試者保護角度考慮，應對弱勢群體如孕婦、精神異常者，以及特殊群體如軍人、公司雇員、無自主行為能力人群等進行保護。從試驗的特性考慮，應排除依從性差的患者、研究者認為不適合參加的受試者。

　　此外，申辦方在試驗設計時還應注意在國內外監管部門的不良事件數據庫。如：國家藥品監督管理局發布的《醫療器械不良事件信息通報》，《醫療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數據庫(MAUDE)，英國醫療器械警報(MDA)等，查找醫療器械相關不良事件的報道、同類器械器械召回報道等，并進行綜合分析與討論，判定是否需要列入排除的標準。

八、醫療器械缺陷管理

　　醫療器械產品缺陷，是指臨床試驗過程中醫療器械在正常使用情況下，存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險。在醫療器械臨床試驗過程中，對于發現的醫療器械缺陷，申辦方及相關試驗人員應及時進行分析，提供缺陷報告，并采取必要的措施以保障受試者的人體健康和生命安全，如暫停試驗、緊急醫療救治等。當器械產品缺陷僅限于外觀、操作便捷性、標識等方面，不影響產品的安全和性能時，可以向申辦方提出改進意見，在合適時予以設計完善。當器械產品缺陷影響或可能影響正常使用、受試者的安全、有效性判定等重要問題時，研究者應立即暫停試驗，并向申辦方及其它研究機構進行通報。申辦方應協同研究者，對缺陷問題進行分析，對已參與或使用過器械產品的受試者的健康風險進行評估，并將評估結果上報醫院倫理委員會和臨床試驗管理部門。針對已出現的器械缺陷情況，倫理委員會應當重新審核、評估該臨床試驗是否需要暫?；蚪K止，直至風險排除。對于發生的嚴重不良事件，還應按規定時間和程序上報監管部門等。

九、盲法在美容類醫療器械臨床試驗設計中的應用

　　盲法是臨床試驗過程中避免偏倚的重要措施。醫療器械臨床試驗盲法的實施需要根據具體產品特性、適應癥以及倫理批準情況而定。對于設備外觀相似或一致，并采取安慰劑治療、聯合相關治療方式共同完成治療時，可采用單盲或雙盲設計。

　　對于美容類醫療器械產品，由于試驗器械與對照器械在外形、照射方式、操作方法等方面可能存在明顯差異，因此盲法設計可能存在一定的困難，但為了減少偏倚的出現，在試驗設計時仍應充分考慮和分析。例如，在器械外觀基本一致等情況下，可考慮通過遮蓋設備銘牌等方式，讓受試者不知道所使用的設備組別，從而進行單盲設置。對于無法設盲的情況，也可參照《醫療器械臨床試驗設計指導原則》采取不完全設盲的方式進行試驗：即在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息(即分配隱藏);或在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前，不知曉分組信息;或采用第三方盲態數據審核，以減少主觀因素的影響和偏倚的產生。

十、臨床試驗設計需考慮的其他因素

　　由于器械的固有特征可能影響其臨床試驗設計，在進行器械臨床試驗設計時，需對以下因素予以考慮：

　　(1)器械的工作原理

　　器械的工作原理和作用機理可能與產品性能/安全性評價方法、臨床試驗設計是否恰當相關。

　　(2)使用者技術水平和培訓

　　部分器械可能需要對使用者進行技能培訓后才能被安全有效地使用。

　　(3)學習曲線

　　部分器械使用方法新穎，存在一定的學習曲線。當臨床試驗過程中學習曲線明顯時，試驗方案中需考慮在學習曲線時間內收集的信息以及在統計分析中報告這些結果。如果學習曲線陡峭，可能會影響產品說明書的相關內容和用戶培訓需求。

　　(4)人為因素

　　在器械設計開發過程中，對器械使用相關的人為因素的研究可能會指導器械的設計或使用說明書的制定，以使其更安全，更有效，或讓受試者或醫學專業人士更容易使用。